老年痴呆症是老年人的常见病之一,主要表现为记忆力减弱及识别能力障碍等,是一种渐进性的神经功能退化性失调疾病。目前本病的病因尚未得到充分阐明,一直是治疗上的一个棘手问题。有资料表明,早老性痴呆症(阿尔茨海默症,简称:AD)的发病率在65岁左右的老年人中约占10%,在85岁以上的老年人中约占47%,已经成为人类的第四号杀手。该病病程一般较长,约为3～20年,因此给社会、家庭和患者带来沉重的负担,给患者带来极大的痛苦。一、全国发病率状况有资料表明,我国60岁以上人口早在1998年已达1.2亿,并以年均3.2%的速度递增,大大高于人口增长速度。75岁以上的老人有2000万,80岁以上老人有800万,并以年均5.4%的速度增加,下世纪中叶可达4亿左右,将成为世界上老龄人口最多的国家。过去学术界曾认为中国是老年痴呆症低危险性国家,然而,早前于安徽屯溪召开的第二届全国老年人痴呆症和抑郁症学术研讨会暨国际老年痴呆学术研讨会上,这一观点受到挑战。有5份研究报告表明,中国也是老年痴呆症高危国家,这次会议报道的大量研究成果还表明,我国对老年痴呆症的研究正在迅速接近国际先进水平。我国现有老年痴呆患者大约为300～400万。上海的流行病学调查显示,我国55岁、65岁以上痴呆的患病率分别为2.57%和4.6%。北京老年病医疗研究中心对北京地区2788名60岁以上老人的调查发现,有208名老人患有痴呆症,患病率达7.5%。其中女性病人139人,患病率达9.7%,显著高于男性的5.8%。他们的研究还表明,高龄、低教育水平、居住在农村是老年痴呆症的高危因素。而解放军总医院对1728名离退休老干部的调查表明,有痴呆家庭史、“文革”中受迫害、电磁场暴露、脑外伤亦是老年痴呆症的危险因素。在广州城区75岁以上老年人痴呆患病率的调查中,AD患病率为7.49%。由于患者的不断增多,老年痴呆症治疗药物的市场销售额也一直在稳步增长。90年代该类药物已成为畅销药物,1995年世界销售额已达50亿美元。到21世纪初该类药物的销售额有可能超过现在排列在前三位的治疗心血管病药物、治疗胃肠道病药物和抗感染药物市场的份额,其发展势头看好。二、全国市场综述目前,该类疾病已越来越受到国家和社会的高度重视,而且由于该类疾病类似于糖尿病(富贵病)一样需要长期服用治疗药物,因此其用药市场随着人口老龄化而逐渐扩大,市场前景看好。基于此,为及时了解我国治疗老年痴呆症药物的市场状况,国家药品监督管理局南方医药经济研究所信息中心选取全国六个主要用药城市(北京、上海、广州、南京、杭州、成都)的百家抽样医院、60名医生专家和120名消费者,对国内老年痴呆症用药市场(1999年及2000年)及其主要竞争品种进行了全面的市场调研活动。1、近两年全国治疗老年痴呆药物医院用药金额情况分析从近两年(1999年～2000年)六城市(北京、上海、广州、南京、杭州、成都)抽样医院治疗老年痴呆症用药金额构成情况来看,2000年六城市抽样医院销售总金额较1999年同比增长28.49%。而在治疗老年痴呆药主要品种中,使用金额百分比较大的品种排名依次为吡拉西坦、银杏叶制剂、氢化麦角碱、阿米三嗪/萝巴新、阿尼西坦、尼麦角林、胞磷胆碱、石杉碱甲、多奈哌齐、吡硫醇、长春西汀、加兰他敏、氯酯醒、艾地苯醌。其中前四位品种市场份额(金额百分比)较大。具体品种中,吡拉西坦的市场份额(金额百分比)2000年较1999年上升了8个百分点,仍居首位,金额增长率达55.59%。银杏叶制剂、氢化麦角碱保持较稳定的市场份额,使用金额都保持一定的增长。使用金额增长较快的品种有石杉碱甲、加兰他敏,其中加兰他敏增长幅度最高。阿米三嗪/萝巴新、阿尼西坦、尼麦角林、胞磷胆碱、长春西汀和吡硫醇总体市场出现萎缩,而艾地苯醌基本退出市场竞争。多奈哌齐由于是较新的品种,在1999年未见销售,但在2000年市场份额(使用金额百分比)占0.45%,显示出一定的市场潜力。2、近两年全国治疗老年痴呆药物医院用药金额走势分析从近两年六城市老年痴呆用药金额走势情况来看,2000年整体用药水平要明显高于1999年整体用药水平,出现上升趋势。其中1999年用药金额高峰期和2000年用药金额高峰期均出现在二季度(2000年用药量高峰期是第三季度),表明在2000年二季度高价品种的使用量相对要高。从六城市用药情况中可以反映出全国城市的一个用药趋势。3、主要用药城市医院用药情况分析从各品种在各城市的用药金额排序情况来看,其销售情况表现得较好的品种主要有银杏叶制剂、吡拉西坦、氢化麦角碱和阿米三嗪/萝巴新。其中银杏叶制剂2000年在上海、广州、杭州和成都地区排在第一位,在北京地区排名第二,南京地区排名第三,表现得相当好,较1999年有所增长,其几个主打品牌达纳康、银杏天保、活血宁胶囊、百路达胶囊、天保宁、银可络的市场反应有口皆碑;其次表现较好的则为吡拉西坦,该品2000年在北京和南京地区占据第一的位置,在其它几个城市也是前三名之列,只有在杭州地区较弱(排名第5);氢化麦角碱总体情况排在第三位,不过2000年排名较1999年排名有所提高。氢化麦角碱在各城市的排名基本保持不变,并在个别城市如上海和成都地区排名上升,而在南京地区排名下降一个位置。4、其它方面的市场评价随着治疗老年痴呆症药物临床推广的普及,老年痴呆症已越来越受到社会和家庭的重视,从调查的医生信息反馈来看,68%的医生认为社会大众已经开始关心和重视老年痴呆症,与此同时,8.16%的医生认为市场供给严重不足,63.2%的医生认为市场供给不足。可见,老年痴呆症用药市场供给不足,市场仍有空间,市场前景较好(有近八成医生认可)。同样,随着近年来OTC市场的蓬勃发展,有相当部份品种(口服剂型)也在零售药店中进行销售,由于长期服药的特点,越来越多的患者选择直接从药店进行购药治疗。从国家药品监督管理局南方医药经济研究所零售研究部对这类药品的监测结果显示,银杏叶制剂的市场份额(销售金额百分比)约占市场的4成左右,中成药较受零售市场的青睐,都可喜(阿米三嗪/萝巴新)的市场份额约占3成左右,其余品种则占据余下的市场份额。从所调查的消费者情况反映,有67.80%的消费者是从医院药房获得所需药品的;而有27.97%的消费者直接到药店购买;4.24%的病患者从所在单位门诊部获得;还有0.85%的病患者到批发商处购买。这表明,目前来说,医院虽然是老年人用药的主要销售渠道,但也可以看出,零售渠道也占有不可忽视的比例。三、研究进展目前,抗痴呆药物的研究和开发已引起世界各国医药界的高度重视,近年来随着对老年人神经生理、生化、药理等方面研究的不断深入,导致相关药物的开发研究不断取得进展。预计到2001年将有1270多种产品投放市场,这些产品中90%是80年代发现、90年代研究与开发成功的,此类药物开发的新产品数目超过了任何其它治疗类药物开发的数目。1、脑代谢激活剂研究发现,老年痴呆症患者存在有糖代谢及核酸、蛋白质、脂质等代谢系统障碍,同时其脑血流量及耗氧量明显低于同龄正常人。因此,脑代谢激活剂和脑循环改善剂,特别是具有脑血管扩张作用的脑代谢激活剂就成为治疗本病可供选用的药物。此类药物有吡拉西坦、脑复康、吡硫醇、脑复新、氢化麦角碱、喜得镇、都可喜、长春胺、长效长春胺、长春乙酯、尼莫地平、尼莫通、桂利嗪、环扁桃酯、氯酯醒、己酮可可碱、巡能泰、麦角溴烟酯等。这些药物对老年痴呆症的某些症状如记忆力减退、适应环境能力降低等,有程度不同的改善作用。2、拟胆碱药现已知脑内乙酰胆碱含量与记忆密切相关,老年或痴呆病人脑内乙酰胆碱量减少,补充胆碱类药物能改善其记忆和思维能力。但直接给予胆碱或卵磷脂并不能使乙酰胆碱增加。有人试以胆碱或卵磷脂与能通过血脑屏障的胆碱酯酶抑制剂毒扁豆碱合用于本病患者,可使其记忆力有提高,而单独给予卵磷脂效果不明显。另有人单用毒扁豆碱给本病患者静注,记忆测定成绩较安慰剂提高约20%,并发现对行为障碍也有效。研究认为,胆碱酯酶抑制剂可延迟乙酰胆碱的代谢分解,从而延长突触后受体的兴奋。另外,国内研制的哈伯因(石杉碱甲),系我国学者从石杉属植物千层塔中分离到的一种新生物碱,药理实验证明,本品具有很强的拟胆碱活性,是一种高效、可逆的胆碱酯酶抑制剂。3、乙酰胆碱酯酶抑制剂(AcetylcholinesteraseInhibitors)乙酰胆碱酯酶抑制剂包括毒扁豆碱(商品名Synapton,Forest实验室生产)、四氢氨基吖啶(他克林,商品名Cognex,Parke-Davis公司生产)、donepezil(商品名Aricept,辉瑞/卫材公司生产)、metrifonate(拜耳公司生产)和rivastigmine(商品名Exelon,诺华公司生产)。这些化合物通过抑制乙酰胆碱酯酶在神经腱内浓缩乙酰胆碱,并能持续更长的作用时间。四氢氨基吖啶是第一个通过FDA并在临床上治疗阿尔茨海默病的胆碱酯酶抑制剂,但规定仍需作改进。该品生物利用度要低于rivastigmine和donepezil,并有较大的副作用。多奈哌齐(Donopozil)是第二代也是第二个被美国FDA特许用于治疗阿尔默海茨病(老年痴呆)的胆碱酯酶抑制剂,于1997年被FDA批准用于临床,可促进轻、中度老年痴呆病人的认知能力以及改善病人的精神状态和保持脑功能活性等作用。与第一代胆碱酯酶抑制剂相比,该品有多项优点:(1)作用时间长,每日只须口服一次;(2)药效强、疗效高;(3)安全性高、选择性高,药物不良反应小。目前该品已进入中国销售,国内也有厂家生产。SanochemiaPharmazeutikaAG公司(维也纳、奥地利)宣布第一个在欧洲上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂-Reminyl(加兰他敏)。该品被批准在瑞典上市,并报送欧盟以期获准进入欧洲其它市场。麦的NeuroSearch公司最近利用NS2330进行临床研究开发。NS2330增加多巴胺和去甲肾上腺素的活性,同时也激活其抑制机制以刺激乙酰胆碱在大脑皮层(包括感知部位)的释放。这样所有三个神经传递素的功能都将受到阿尔茨海默病的影响。该公司希望NS2330能够具有较好的治疗效果,目前该药的I期临床工作已经完成,FDA也同意该公司继续II期临床工作。其它用来研究的化合物还包括xanomeline(诺和诺德/礼来公司生产)、besperidine(赫司特公司生产)和talsaclidine(勃林格殷格翰/法玛西亚普强公司)。4、钾通道阻滞剂研究表明,非选择性的钾通道阻滞剂通过延迟去极化和延长突触前神经末梢的钙流入引起神经递质(包括Ach)释放增加。若要想这类药物用于治疗老年痴呆,则所用药物应具备能增加乙酰胆碱的释放而不减少膜磷脂酰胆碱组成的优点,而减少膜磷脂酰胆碱的组成可能是AchE抑制剂存在的副作用。磷脂酰胆碱是胆碱的贮存库,被神经元用来合成Ach。膜磷脂酰胆碱的损失使乙酰胆碱的合成受到限制,导致胆碱输出量减少。临床研究已表明非选择性钾通道阻滞剂对改善患者的识别能力仅有中度作用,其作用不强可能是这些药物的中枢神经系统穿透力低,选择性差或活性不够等,有待于进一步研究加以完善。5、谷氨酸受体调控剂在老年疾呆症患者的大脑中,皮质皮层和离皮层途径的锥体细胞发生了神经纤维混乱和退化。据报道,这些锥体细胞以谷氨酸为兴奋递质。这些神经元受损,功能丧失时会导致老年痴呆症;但若功能过强,则会产生兴奋性毒性,引起神经元死亡,造成多种神经退化性疾病。因此,调控退化的谷氨酸神经元的突触活性有望治疗老年痴呆症。研究表明,直接活化突触后受体将有利于谷氨酸的传递,其部分激动剂具有这样的优点,即当内源性谷氨酸低于正常水平时起激动剂作用,而当谷氨酸释放过量时起拮抗剂作用,因此,部分激动剂会对兴奋毒性情况产生神经保护作用。已有报道的药物如美金刚胺(memantine),当谷氨酸以病理量释放时,美金刚胺会减少谷氨酸的神经毒性作用;当谷氨酸释放过少时,美金刚胺可以改善记忆过程所需谷氨酸的传递,临床研究表明,美金刚胺用于老年痴呆症患者具有较好的耐受性,在精神病理学和行为测定中产生温和的有统计学意义的显著改善。6、5-HT3受体拮抗剂5-羟色胺3(5-HT3)受体拮抗剂原用于止吐,现有研究根据5-HT3受体在大脑中的分布状态,推测此类拮抗剂应有其它中枢神经系统的作用。如5-HT3拮抗剂昂丹司琼?枢复宁能改善胆碱能神经功能正常和不足的动物如鼠、狨等的识别能力;在50岁以上与老年有关的记忆力受损(AAMI)病人的临床试验中,昂丹司琼能使相当于丧失6年的记忆力得到改善。因此,昂丹司琼及其他5-HT3受体拮抗剂(托烷司琼、格拉司琼等有可能给老年痴呆患者带来福音。7、天然药物方面的研究现今很多医药公司还把目光移向天然药物,试图从中开发出有效的治疗药物。在这方面同样也取得了一定的进展。⑴阿朴脂蛋白E4(ApoE4)我们知道,阿尔茨海默病的发病情况与遗传基因有着较为紧密的联系,阿朴脂蛋白E4ApoE4是特别值得让我们去注意并朝着治疗和预防阿尔茨海默病的方向进行研究。在药物开发中,ApoE4已经进行过人体药物临床试验,并极有可能成为疗效比较确切的药品。⑵β-淀粉素(体)(Beta-amyloid)β-淀粉素是一种不能溶解的多肽。该种物质能够有效防止激烈氧化过程中导致的二乙基溴乙酰胺的破坏。在从事阿尔茨海默病研究理论中就是利用β-淀粉素限制自由基的产生以及清除自由基,以防止自由基所带来的损害。这种类型的化合物包括idebenone(武田公司、Osaka日本),该化合物既是一种自由基的清道夫也是某种神经增长因子的刺激物。早期研究表明,idebenone能有效治疗中度痴呆症。尽管葛兰素威康公司(英国)和美国家用产品公司已经在少数一些国家上市,但它已经从日本退出市场,而且其III期临床试验已经被停止。8、其它研究进展2000年上半年,一些研究表明,雌激素替代疗法可以较明显地延缓妇女阿尔茨海默病的发作,并能降低阿尔茨海默病的病情严重化。个别临床研究也发现雌激素治疗能够提高感知度。雌激素对抗氧剂和抗炎药的作用能力可以减少发病的机率,推动乙酰胆碱的产生、促进神经细胞的生长和存活。2000年年中,日本的ToyamaChemical公司期望开始在英国进行T-588的II期临床研究,并能在美国进行较早的试验。在纽约大学的合作下,公司发现T-588可以保护大脑神经细胞。日本藤泽制药公司的FK-960在日本和美国进行。该药能够提高感知度,具有新的作用机制。在最近有关研究报道是表明,咀嚼可以防止上年纪的人记忆力衰退,但其作用机制现在仍然没有明确。研究人员通过研究小鼠的遗传改变来研究人体老化的迹象。实验表明,拔除牙齿以防止咀嚼的小鼠的记忆力要逊于正常对照小组。此外,研究人员还研究了咀嚼时大脑的活动情况,并发现下巴的活动可以增强脑部海马区的信号。来自肯塔基州立大学的研究人员发现减少食用量可以保护大脑避免因年龄引起紊乱,这种紊乱类似于阿尔茨海默病。最近出版的研究论文表明,通过喂养减少食物量的小鼠,研究人员发现它们大脑的损伤能减少。对热量摄入量和人体神经变性疾病的研究还没有开始,但有一些相关性研究显示,相比于美国和加拿大,中国和日本由于摄入较少的热量,因此相应的阿尔茨海默病的发病率也减少。加拿大的神经生物技术公司在2000年上半年宣布了一个较为确切的产品memantine。该产品是一种非竞争性N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)阻断剂,在美国进行了III期临床试验,主要用于治疗阿尔茨海默病。
